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Please use this identifier to cite or link to this item: http://hdl.handle.net/10400.5/224

Title: Distribuição nuclear, dinâmica e função das topoisomerases I, IIα e IIβ na replicação de genomas: estudo experimental no adenovírus serótipo 2-
Authors: Ferreira, Fernando António da Costa
Advisor: Ferreira, João António Augusto
Fonseca, Maria de Carmo S. V. R.
Keywords: Topoisomerases celulares
Adenovírus
Replicação genómica
Cancro
Cellular topoisomerases
Adenovirus
Genome replication
Cancer
Issue Date: 30-May-2008
Publisher: Universidade Técnica de Lisboa. Faculdade de Medicina Veterinária
Abstract: Neste trabalho foi estudado o papel das topoisomerases celulares (I, IIα e IIβ) na replicação, usando os adenovírus como modelo. Os adenovírus apresentam um genoma de ADN de cadeia dupla e são responsáveis por infecções respiratórias, gastro-intestinais, oftalmológicas, neurológicas e genito-urinárias. São organismos ubiquitários, infectam passáros e a maioria dos mamíferos, incluindo o Homem. Com efeito, a importância destes vírus tem vindo a aumentar por surgirem associados a novos quadros nosológicos (imunodeficiências, transplantes de órgãos) e por poderem vir a funcionar como vectores terapêuticos em doenças genéticas e na viroterapia do cancro. No presente trabalho (1) analisámos a distribuição das topoisomerases I, IIα e IIβ no núcleo de células infectadas, com utilização de tecnologias modernas de microscopia, (2) caracterizámos funcionalmente os locais de acumulação destas enzimas, (3) testámos se a replicação e a transcrição virais eram necessárias ao seu recrutamento, (4) estudámos a dinâmica das topoisomerases I e IIα in vivo por FRAP, (5) realizámos a analise mutacional da topoisomerase I e (6) quantificámos as concentrações e actividades catalíticas das topoisomerases antes e depois da infecção. Por fim, (7) abordámos a conexão funcional entre estas proteínas celulares e a replicação do vírus por depleção selectiva de cada topoisomerase (siRNA), evitando os efeitos genotóxicos dos fármacos antitopoisomerase. Os resultados obtidos permitem concluir que ambos os tipos de topoisomerases (I e II) são utilizados pelo adenovírus durante a sua replicação, mas que o seu papel é diferencial, com relevo inesperado para as topoisomerases IIα e IIβ. Estes resultados sugerem que as topoisomerases poderão ser potenciais alvos na terapêutica de patologias infecciosas e potenciais factores preditivos na terapêutica viral do cancro.
Description: Projectos de Investigação no âmbito dos quais o trabalho foi realizado:2001/05 - Cell biology of human topoisomerase IIα (Fundação para a Ciência e a Tecnologia – Programa Operacional Ciência, Tecnologia e Inovação/BCI/36194/2000. 2005/07 - Topoisomerases: at the border between DNA replication and chromatin structure (Fundação para a Ciência e a Tecnologia – Programa Operacional de Ciência e Inovação/BIA-BCM/63368/2004)
Tese de Doutoramento em Ciências Veterinárias
URI: http://hdl.handle.net/10400.5/224
Appears in Collections:DMF - Teses de Doutoramento
BFMV - Teses de Doutoramento

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