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Please use this identifier to cite or link to this item: http://hdl.handle.net/10400.5/1003

Title: An overview of the role of cytochrome P450 enzyme system in food-drug interactions and possible applications in veterinary medicine
Authors: Vicente, David Gil Marques Borrero
Advisor: Pelkonen, Olavi
São Braz, Berta Maria Fernandes Ferreira
Keywords: Drug metabolism
Food-drug interactions
Microsomal enzymatic activities
CYP inhibitors
Plant extracts and phytochemicals
Metabolismo farmacológico
Interacções farmaco-alimento
Actividades enzimáticas microsomais
Inibidores dos CYPs
Extractos vegetais e fitoquimicos
Issue Date: 31-Mar-2009
Publisher: Universidade Técnica de Lisboa. Faculdade de Medicina Veterinária
Citation: VICENTE, D. G. M. B. (2009). An overview of the role of cytochrome P450 enzyme system in food-drug interactions and possible applications in veterinary medicine. Dissertação de Mestrado, Universidade Técnica de Lisboa, Faculdade de Medicina Veterinária, Lisboa.
Abstract: Cytochrome P450 enzymes (CYP) are hemoproteins belonging to the group of monooxygenases and one of the main enzymatic systems responsible for drug metabolism. In the present study, in vitro approach was applied to evaluate the relation of CYP-catalyzed activities between human, rabbit, minipig and mouse, using single substrate assays (MultiCYP 7-ethoxycoumarin 0-deethylase (ECOD), CYP1A1/2 7-ethoxyresorufin 0- deethylase (EROD), CYP2A6 coumarin 7-hydroxylase (COH), CYP3A4 midazolam 1- hydroxylase (OH-MDZ), and CYP2E1 chlorzoxazone 6-hydroxylase (OH-CLZ)). It was also studied plant extracts (Pinus sylvestris, Angelica archangelica, Mentha sp., Citrus grandis) and phytochemicals (8-Hydroxybergapten, 5,6-dihydroxyangelicin, α, β-Thujone, α-Thujone, angelicin, bergamottin, bergapten, bergaptol, cnidilin, imperatorin, isobergapten, isopimpinellin, lanatin, phellopterin, psoralen, sphondin, xanthotoxin) as potential inhibitors in CYP-related activities of hepatic human microsomes (CYP1A1/2 (EROD), CYP2A6 (COH), CYP3A4 (OH-MDZ)). This study showed that the lowest ECOD activity was detected in humans and there was no similarity between other species. CYP1A1/2 showed equivalent activities. The highest CYP activities in humans were found for CYP2A6 and CYP3A4. In CYP2E1 activity, two similar groups were recognized: human and mouse versus rabbit and minipig. EROD reaction was the most inhibited CYP-mediated reaction. COH reaction was inhibited by few compounds. The highest inhibition was detected among angular furocoumarins. Linear furocoumarins group had the lower inhibitory concentration of CYP3A4. Thujone showed weak inhibition of CYP activities.
RESUMO - As enzimas do sistema citocromo P450 (CYP) são hemoproteinas pertencentes ao grupo das monoxigenases e um dos principais sistemas enzimáticos responsáveis pela metabolização de fármacos. Neste estudo foi avaliada a relação da actividade catalítica de diferentes CYPs entre humanos, coelhos, minipig e murganhos, recorrendo a substratos como sondas individuais in vitro para mensurar reacções especificas (MultiCYP 7-etoxicumarina 0-deetilase (ECOD), CYP1A1/2 7-etoxiresorufina 0-deetilase (EROD), CYP2A6 cumarina 7-hidroxilase (COH), CYP3A4 midazolam 1-hidroxilase (OH-MDZ), e CYP2E1 clorozoxazona 6-hidroxilase (OH-CLZ)). Também foram estudados extractos de plantas (Pinus sylvestris, Angelica archangelica, Mentha sp., Citrus grandis) e fitoquímicos (8-hidroxibergaptem, 5,6-dihidroxiangelicina, α, β-tujona, α-tujona, angelicina, bergamottin, bergapteno, bergaptol, cnidilina, imperatorina, isobergapteno, isopimpinelina, lanatin, felopterina, psoraleno, sphondin, xantotoxina) como potenciais inibidores da actividade catalítica dos CYPs microssomais hepáticos humanos (CYP1A1/2 (EROD), CYP2A6 (COH), CYP3A4 (OH-MDZ)). Neste estudo não foram detectadas actividades similires entre espécies na reacção ECOD e a actividade mais baixa foi detectada nos humanos. A reacção EROD dos CYP1A1/2 demonstrou actividades similares entre as diferentes espécies. As maiores actividades cataliticas verificadas nos humanos correspondem aos CYP2A6 e CYP3A4. No estudo da reacção do CYP2E1 foram determinados dois grupos distintos com actividades cataliticas similares: 1) humanos e murganhos, 2) coelhos e minipigs. No estudo de potenciais inibidores dos CYPs, a reacção EROD foi a mais inibida. Pelo contrário, a reacção COH foi inibida por poucos compostos. A maioria das inibições ocorreu por exposição a furocumarinas angulares. O grupo de furocumarinas lineares teve a menor concentração inibitória da reacção OH-MDZ do CYP3A4. Os fitoquímicos α, β-tujona e α- tujona demonstraram ter um fraco poder inibitório na actividade dos CYPs analisados.
Description: Dissertação de Mestrado Integrado em Medicina Veterinária
URI: http://hdl.handle.net/10400.5/1003
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