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Título: Análise da função de Delta4 na regulação da angiogénese embrionária e neo-angiogénese tumoral
Outros títulos: Analysis of Dll4 function in the regulation of embryonic angiogenesis and tumoral neo-angiogenesis
Autor: Trindade, Alexandre José Neto
Orientador: Duarte, António José de Freitas
Costa, Luís Filipe Lopes da
Palavras-chave: Dll4
Notch
Transgénese
Desenvolvimento vascular
Angiogénese
Microarrays
Tumores
Transgenics
Vascular development
Microarrays
Tumors
Angiogenesis
Data de Defesa: 2008
Editora: Universidade Técnica de Lisboa. Faculdade de Medicina Veterinária
Resumo: O correcto desenvolvimento dos embriões de metazoários segmentados depende do desenvolvimento de um sistema vascular sanguíneo, um processo regulado a vários níveis. Este passo do desenvolvimento embrionário passa por vários eventos morfogenéticos, que resultam na conversão funcional de células progenitoras, responsivas a factores pró-angiogénicos, em redes complexas de vasos sanguíneos, que cobrem todo o organismo e acompanham o crescimento do embrião. O desenvolvimento do sistema vascular é um processo dinâmico, em que as células endoteliais integram continuamente sinais de expansão e amadurecimento da rede vascular. A presença de sinais conflituosos resulta num sistema altamente dinâmico, que responde rapidamente às necessidades mas que não se expande desnecessariamente. Existem várias vias de sinalização que estão envolvidas na regulação da remodelação do sistema vascular embrionário. Neste trabalho avaliou-se a importância de Dll4, um ligando da via de sinalização Notch, neste papel. Produziram-se linhas de ratinhos transgénicos com sobre-expressão condicional de dll4, que revelaram um papel importante deste gene na determinação da identidade endotelial arterial e na indução de quiescência e maturação do sistema vascular. Neste sentido, Dll4 reduz o perfil migratório das células endoteliais, inibe a formação de novas ramificações vasculares, estimula o recrutamento de células de músculo liso, aumenta a produção de matriz extracelular, aumenta a adesão celular homotípica e reduz a proliferação endotelial. Este papel é conseguido, pelo menos parcialmente, por Dll4, através da via Notch, actuar de forma negativa sobre o funcionamento de vias pró-angiogénicas, como a via VEGF e Wnt. A análise da função de Dll4 no desenvolvimento da vasculatura tumoral confirmou o papel anti-angiogénico deste gene. Os resultados revelaram que o bloqueio do funcionamento deste gene resulta numa vasculatura hiper-ramificada, mas hipo-perfundida, que não suporta o crescimento tumoral. Este facto sustenta a hipótese do controlo do funcionamento de Dll4 apresentar potencial terapêutico na luta contra o cancro.
ABSTRACT: The correct development of the segmented metazoan embryo depends on the development of a blood vascular system, a highly regulated process. This step in embryonic development goes through various morphogenetic events, which result in the functional conversion of angiogenic responsive progenitor cells into complex networks of blood vessels that span the entire organism and accompany the growth of the embryo. Vascular system development is a dynamic process in which endothelial cells continuously integrate vascular expansion and maturation signs. The presence of conflicting signals results in a highly dynamic system, that responds quickly when is needed but doesn’t grow uncontrolled. Various signalling pathways are involved in the regulation of the embryonic vascular system remodeling. In this work the importance of Dll4, a Notch pathway ligand, in this role is evaluated. Dll4 conditional overexpression transgenic mouse lines were produced, which revealed an important function of the gene in the determination of arterial endothelial identity and in the induction of quiescence and maturation of the vascular system. Dll4 function is shown to reduce endothelial migration, sprouting and branching, recruitment of smooth muscle cells, endothelial proliferation and increase the production of extracellular matrix and homotypic cellular adhesion. These cellular functions are affected, at least partially, by Dll4 activated Notch signaling negatively regulating pro-angiogenic pathways, as VEGF and Wnt. Analysis on the importance of Dll4 in tumor vasculature development confirmed the anti-angiogenic role of this gene. Results revealed that Dll4 blockade leads to the formation of a hyper-ramified, but hypo-perfused, vasculature that cannot support tumor growth. This fact indicated Dll4 as a possible therapeutic target for cancer.
Descrição: Tese de Doutoramento em Ciência e Tecnologia Animal
URI: http://hdl.handle.net/10400.5/511
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